增強巨噬細胞吞噬能力促進抗癌固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)
項新研究表明，一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細胞吞噬癌細胞，并提醒其他細胞攻擊腫瘤，這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質(zhì)母細胞瘤的致命腦癌的老鼠長期處于緩解狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表近日發(fā)表在Nature Communications上，它可能會帶來新的治療方法，可能會顯著延長人類膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進的治療方法，膠質(zhì)母細胞瘤患者的平均生存期也只能延長15個月。
免疫系統(tǒng)有兩個分支：一個是先天免疫系統(tǒng)，這是一個進化較早的系統(tǒng)，它不斷地掃描身體，并通過一個稱為吞噬作用的過程"吃掉"外來入侵者，如細菌或病毒：另一個是適應(yīng)性免疫，它提供了一個更有針對性和更強的反應(yīng)，基于從以前接觸過的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊：例如，先天免疫系統(tǒng)訓(xùn)練適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來集中它的精力以對目標(biāo)發(fā)動攻擊。
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近年來，研究人員在利用免疫系統(tǒng)抗擊某些癌癥方面取得了相當(dāng)大的成功，他們開發(fā)出了一些藥物，極大地延長了患者的生存期。然而，這項研究的領(lǐng)導(dǎo)者，UT西南醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤學(xué)助理教授Wen Jiang博士解釋說，這些努力主要集中在適應(yīng)性免疫上。
一些正在研發(fā)的藥物旨在通過阻斷CD47來增強先天免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力。CD47是一種蛋白質(zhì)，許多癌細胞表面都有這種蛋白質(zhì)，它的功能是發(fā)出"不要吃我"的信號。膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，也是Jiang在臨床治療中經(jīng)常治療的一種癌癥。但是這些藥物在臨床試驗中的結(jié)果讓人困惑，Jiang說盡管它們在治療血癌(如白血病)方面顯示出了希望，但在治療實體瘤方面的表現(xiàn)卻令人失望。
為了提高GBM患者的存活率，Jiang和他的同事們尋找了鼓勵先天免疫細胞吃掉GBM細胞的方法，這不僅直接破壞了這些細胞，而且有助于訓(xùn)練適應(yīng)性免疫系統(tǒng)繼續(xù)攻擊。
研究人員首先測試了CD47單克隆抗體(粘附并掩蓋CD47的蛋白質(zhì))在GBM細胞上的作用。雖然這種藥劑確實促進了吞噬細胞對癌細胞的吞噬，但Jiang說"這種作用并不明顯，沒什么好吹噓的。"
接下來，他和他的同事測試了一種名為替莫唑胺(TMZ)的藥物，可以增加癌細胞的"吃我"信號，這種藥物已有十年歷史，是大多數(shù)GBM治療方案的主要成分。該藥物激活癌細胞的應(yīng)激反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)更有可能消除它們。雖然這種藥物也增加了癌細胞的吞噬作用，但是這些結(jié)果也很平淡。Jiang也是德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Harold C. Simmons綜合癌癥中心的成員。
Jiang和他的同事們隨后推斷，由于這兩種藥物使用完全不同的機制，它們可能會產(chǎn)生更多的共同反應(yīng)。果然，當(dāng)兩種藥物同時使用時，它們似乎協(xié)同作用，促使吞噬細胞吃掉的GBM細胞比單獨使用這兩種藥物多得多。進一步的實驗表明，一旦吞噬細胞吃掉了它們的癌變獵物，它們就會利用這些腫瘤細胞的成分來刺激免疫系統(tǒng)的T細胞(主要的適應(yīng)性免疫細胞，與癌癥作斗爭)來殺死更多的GBM細胞。
當(dāng)研究人員在GBM小鼠模型中測試這種聯(lián)合療法時，它成功地縮小了腫瘤并延長了壽命。然而，隨著時間的推移，腫瘤細胞發(fā)展出一種不同的方式來逃避免疫系統(tǒng)，方法是增加一種叫做PD-L1的蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，這種蛋白質(zhì)可以保護腫瘤細胞免受T細胞的攻擊。為了阻止這種變化，研究人員添加了一種針對這種蛋白質(zhì)的叫做抗PD-1的抗體。這種包括三組分的方案--抗CD47抗體、TMZ和抗PD-1抗體--極大地延長了動物的生存期。這些動物中大約有55%在研究過程中沒有死亡，這種情況類似于病人的長期緩解。Jiang補充道，他和他的同事們希望盡快在臨床試驗中對這種方法進行人體試驗。
Jiang說："如果一種新的治療方法能將患者的生存期延長一到兩個月，這將是一種轟動一時的藥物。而在這里，我們討論的是可能治愈的相當(dāng)大比例的患者。連接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可能是GBM的一大進步
